維特公司的芝加哥工廠為維特發展服務的擴展。總部設在德國拉文斯堡的維特公司,是一家獨立的國際性的專門機構、合同開發商以及無菌預填充注射器系統、注射液筒和藥瓶的制造商,在高質量無菌預灌裝注射系統方面,具有25年以上的生產經驗。
一種新型的玻璃瓶灌裝系統在維特美國的工作現場,公司全名為芝加哥維特發展服務(美國)公司(VDS), 為世界上最先進的無菌臨床制劑操作系統之一。該操作系統的核心是由博世包裝技術有限公司提供的一臺型號為MHI 2020B的玻璃瓶灌裝機,它是業內獨一無二的、專為無菌臨床制劑開發的機器,允許高度自動的玻璃瓶灌裝和封蓋,特別適用于小劑量的藥物灌裝。
該操作包含一次性系統和一個限制進入屏障系統(RABS),極大地降低了藥物受污染的風險。該系統集玻璃瓶灌裝、加橡皮塞及封鋁蓋等工序于一身。
維特執行總裁托馬斯·奧特(Thomas Otto)說,“在維特芝加哥工廠,我們專注于從臨床前到二期的早期產品的制造,之后我們將會量產并將其轉移到我們的商業制造工廠進行三期的灌裝和市場生產。為了確保能夠無縫對接到商業制造,我們在早期的工作現場(芝加哥)復制了商業工藝。”
維特公司芝加哥工廠的新型自動生產線,用于灌裝冰凍或液體產品(達到10,000單位/批次),其監視系統整合灌裝和封蓋程序于一體,該生產線可以操作大小從0.1mL至23mL不等的玻璃容器。
由博世提供的限制進入屏障系統(RABS),為一個配有高效微粒空氣過濾器(HEPA)的、能夠過濾單向空氣的剛性墻圍,可獲得ISO5標準規定的分級空間。所有處理空氣的設備均內置于該系統內,手套機、袖子和手套均固定在壁上。維特的操作人員在正常操作期間不得進入到RABS范圍內,所有操作人員的活動均通過手套機實現。維特芝加哥工廠現場的RABS被安置在一個10,000級的區域內,該系統自身被定為100級凈化室。
操作所用的藥瓶,經一個高壓滅菌器消毒后被傳送到RABS系統內的一個轉臺上,藥瓶被排成單列置于傳送帶上,離開轉臺后再送往收集點,處理單元一次拾起兩個瓶子,然后回轉放到稱重裝置上。
橡皮塞由一個振動碗提供,從輸送帶向下傳送到處理單元中收集兩個塞子的地方,并將其置于仍然留在灌裝區的兩個瓶子上面,然后操縱桿向下傾斜將塞子緊緊地塞到位。如果灌裝機是在操作凍干產品,則操縱桿僅僅是部分地坐封凍干的特制塞子。
之后藥瓶處理單元收集藥瓶,將其放到下一站準備加瓶蓋。與瓶塞相似,蓋子從振動碗由斜槽下送至另一個處理單元收集兩瓶蓋處,將其置于兩個瓶塞上面。
瓶蓋自身附帶鋁制裙板,藥瓶緊接著傳向另一站,在那里與迎面而來的水平輪反向轉動,從而將鋁裙板緊緊地卷壓到藥瓶上。
稱重裝置給每個空瓶稱重后,灌裝針嘴下降并灌裝產品,直到瓶內產品份重達到設定重量值,結束灌裝。精密的稱重系統可以通過程序設定不同的灌裝量和不同的產品,灌裝過程100%地受控。
一次性部件
產品通過蠕動泵或滾動式隔膜泵,從儲罐泵進入到瓶子里。該類型的泵及其相關產品,備有一次性接觸的配件,這樣就免去了清洗驗證,也避免了接觸產品的配件過長的周期帶來的污染。每經過一種產品流程,所有接觸到產品的設備均被處理掉,這就避免了給下一產品操作造成污染。
博世可以供應蠕動式和滾動式隔膜泵以及PreVAS一次性套件,足以滿足使用要求。
無菌一次性劑量系統的PreVAS系列產品,為一個完全預先組裝且預先消毒的劑量系統,與驗證文件一起提供。
這使得無風險的灌裝作業以一種一次性的模式拓展,PreVAS消除了復雜的清洗程序和驗證協議,使整個系統得以快速安裝,并按以前系統所需的時間段進行操作。
藥瓶在平行道內卸開,卸到一個右傾斜角度的輸送帶上。
凍干法
個別產品需采用凍干法,即冰凍干燥的另一種說法。冰凍干燥是除掉液體反應物,以支持穩定性選擇的一種方法。經冰凍干燥后的產品跟液體化合藥物相比,將具有顯著的更長的貨架壽命期。
通過冰凍化合藥物,降低周圍的壓力使得材料內冰凍的水分直接由固態升華到氣態,從而達到冰凍干燥的目的,該方法特別適合于熱敏感類產品,因為熱量無法作用于干燥后的產品。
在維特,藥瓶通過凍干法加壓瓶塞之后被分流出灌裝生產線。為了抽空水汽,凍干瓶塞四周備有槽道供水汽散逸。此外,瓶塞也沒有完全壓進藥瓶內。
藥瓶被推送到裝在RABS側面的吸附平臺上面。當灌裝完成時,操作員將累積的藥瓶拉到一個托盤里面,并將其塞進凍干器內。在維特,由霍夫特殊工程公司供應的裝置能夠在五層的架子上裝入10個托盤。
在第一層的兩個托盤被并列塞進后,該裝置會自動將其提起以便另兩個托盤能夠塞進下一層。該操作重復進行直到所有10個托盤均塞進,之后裝置關閉,艙室內抽真空。
通常,該過程需要一至四天(取決于處方和灌裝量)以完成凍干,到時每個瓶子的里面會出現一層固體的產品,叫做凍干餅。
含有凍干餅的藥瓶會放回到進料的轉臺并進入生產線,該藥瓶旁路灌裝和瓶塞塞入步驟,操作恢復到操縱桿下降點處以將瓶塞推進到藥瓶內。
奧特說,“維特是首家使用博世專為臨床階段和高價位藥品設計的新型系統的公司。博世灌裝機使用所有一次性用的、與藥物直接接觸的配件以消除清洗驗證的需求并因此節省了寶貴的時間和成本。”
奧特繼續表示,“這是一臺緊湊型的、具備最低限度管道長度、以增加API(活性藥物成分)產出的機器,對由維特為其顧客制造的高價位的產品來說尤其重要。1升API的價值隨隨便便就能超過一百萬美元,而這很可能就是一個生物制藥研發團隊數年心血之結晶了。該機器包含了100%的重量檢查系統,而這很大程度是因為,如果藥瓶內的藥物量不準確,則可能會影響臨床的研究結果,特別是小規模的早期試驗。”
延伸的自動化
維特的生產線已經將臨床制造和研發提升到了一個新的水平,MHI2020B允許自我監視與自我控制的灌裝操作,自動化的延展程度使灌裝的藥物達到一個高度安全的水平。生產線也擁有運輸及處理的流程控制以及灌裝及封蓋的自動處理功能。
玻璃瓶灌裝高精準,封蓋的條件也滿足潔凈車間的分類標準,這不僅增加了對藥物的保護,同時也保護臨床試驗的參與者,為藥物開發早期得以成功完成做出了重要的貢獻。快速而靈活地使用各種一次性的系統,使得維特能夠有效地調整制造程序,以滿足不同藥物的要求。
臨床新藥的研發對國際制藥領域和生物技術工業來說是個關鍵挑戰。不斷增長的競爭和較高的研發成本帶給創新組合的壓力,政府對質量和安全方面的規定——所有這一切均需要一個有效的解決方案。
因此,效率高的國際化標準以及優化的時間——市場間的組合是關鍵。通常情況下,候選藥物是在復雜的實驗室內經處理而生產出來的,并且數量有限。另外,很多的藥物均為復雜的化合物,對環境極度敏感。
維特在芝加哥的藥品加工制作流水線給臨床研發的經濟和技術要求提供一個解決方案。該工廠可以在臨床前至二期的時間段內,以更有效和更安全的方式操作小規模的灌裝測試。
使用一次性灌裝系統套件裝模板使得每次灌裝準備工作更快更安全,也降低了準備期的復雜程度和成本。開發研究(兼容性、非正式的穩定性測試)采用的小規模灌裝可以在線實現;使用管子和泵送系統對產品的保護特別周到,還有貫穿始末的產品自動化,使維特能夠獲得特別高的處理結果。
鮮有樣本被淘汰,避免過程控制(IPC)試驗的破壞,減少管子損失,所有這一切均對有效降低活性藥物的損失帶來幫助。
該生產線達到了國際標準,使候選藥物可利用數的產出更高,節省寶貴的時間和金錢。
除了自動化的藥瓶線,面積為24,000平方尺的芝加哥工廠還包括第二間凈化室,為半自動化灌裝不同品種的藥物發貨系統。此外還有化學分析實驗室、微生物實驗室、材料制備和合成功能間、目視檢查、cGMP (動態藥品生產管理規范)儲存區和行政辦公室等。
總體上,該工廠允許公司圍繞注射用藥物的臨床研發提供一攬子的服務,給顧客提供從臨床前的研發到二期試驗的服務。至于三期和商業制造,芝加哥工廠提供產品無縫對接到維特在歐洲的大型的制造工廠。